【摘要】目的 探讨亚低温治疗重型颅脑损伤的临床治疗效果。方法 按照系统评价的要 求全面检索万方全文数据库（数字化期刊和学位论文数据库）、维普中文科技期刊全文数据库、中国 知网及CBMdisk,对符合纳入标准的15个随机对照研究共计1 606例患者预后进行Meta分析。 结 果 失安全系数m = 147,发表性偏倚对Meta分析结果的影响较小。异质性检验，15个随机对照研 究之间具有高度同质性（F= 0.96,0.88, F=0%），可用固定效应模型进行分析。合并分析结果显 示；亚低温组与对照组比较，疗效差异有统计学意义，亚低温组预后良好率显著优于对照组（P< 0.01），死亡率显著低于对照组（P<0.01）o '结论 从本组临床证据来看，亚低温治疗重型颅脑损 伤效果较好，但尚需要严格设计的、大样本的随机双盲对照试验来进一步验证和支持。
 
    【关键词】脑损伤；低温；Meta分析
 
    颅脑损伤是危害我国人民健康的重要疾病，其 死亡率居各类创伤的第一位，如何提高重型颅脑损 伤的救治水平、降低死亡率、改善预后、提高患者生 活质量是神经创伤领域研究的重要课题。亚低温应 用于临床治疗重型颅脑损伤已有较长一段时间，然 而对其临床疗效不同学者意见并不统一。近期国外 对亚低温治疗颅脑损伤临床效果的Meta分析结果 也不尽一致，Harris等⑴汇总8个随机对照试验，分 析结果提示，亚低温并不有益于重型颅脑损伤的临 床救治效果。而McIntyre等⑵汇总12个随机对照 试验进行分析，结果发现亚低温干预治疗可降低颅 脑损伤的死亡率和不良预后的发生率。笔者试图从
 
    作者单位=201700上海，复旦大学附属中山医院青浦分院神经 外科（盖延廷，现在上海市闵行区中心医院神经外科，201100, Email； yantinggai@ 126. com）
 
    循证医学角度，应用Meta分析的方法，对国内亚低 温治疗重型颅脑损伤的现状作一汇总分析，为临床 提供参考。
 
    1资料与方法
 
    1-1纳入和剔除标准
 
    检索近十年国内已发表的关于亚低温治疗颅脑 损伤的随机对照研究资料。纳入标准包括：（1）研 究对象：重型颅脑损伤患者（GCSW8分），原有严重 心、肺、肝、肾等系统性疾病者除外。（2）研究类型： 随机对照试验，治疗组和对照组样本数均不小于 20o （3）干预措施：亚低温组控制肛温在32 -35 之间，常温组作为对照组。（4）研究指标：GOS评分 作为主要预后指标，次要指标包括各种负性事件和 并发症等，如肺部感染、应激性溃疡、电解质紊乱、肾 功能衰竭等。（5）亚低温的实施：外伤后24 h内开 始施行亚低温治疗，采用冰毯降温和冬眠方法，根据 病情决定药物剂量主呼吸机的应用及亚低温的时 程，一般在12 h内将患者肛温降至32 ~35勾维持， 亚低温时程一般在1周左右，待患者颅内压正常后 开始为患者复温，一般在24 h内恢复至正常体温。 亚低温组在应用亚低温治疗的同时，其他治疗方案 与对照组相同。（6）剔除标准：原始文献未设对照， 历史对照研究，研究设计不合理（如诊断和疗效标 准不规范，样本资料交代不清）。同一作者群体的 类似文献取最近发表的一篇纳入本研究。
 
    12检索方法
 
    文献检索包括电子检索和手工检索。电子检索 资料包括：万方全文数据库、维普中文科技期刊数据 库及中国知网等全文数据库和CBMdisk数据库，时 间为1998 -2006年间发表的文献。手工检索：《中 华创伤杂志》、《中华神经外科杂志》、《中华医学杂 志》、《中华神经外科疾病研究杂志》、《中国危重病 急救医学杂志》、《中国急救医学杂志》、《中国神经 精神疾病杂志》、《中华神经医学杂志》、《中华急诊 医学杂志》、《中国临床神经科学杂志》、《中国临床 神经外科杂志》、《创伤外科杂志》。
 
    13研究方法
 
    纳入研究的方法学质量评价参照Cochrane非随 机对照研究方法学小组标准，采用以下原则：（1）患者 是否随机分组；（2）随访资料是否完整，对失访者如何 处理；（3）是否采用双盲或三盲的方法；（4）干预组和 对照组基线是否具有可比性；（5）除所研究的干预措 施外，其他处理是否一致；（6）对干预措施效果的估 计是否精确，即对干预措施在整个人群中的效果进行 区间估计的结果如何；（7）结果报告是否全面，即是否 包括负性事件及并发症。绘制“漏斗图”评价纳入的 文献有无发表偏倚，计算失安全系数来评估发表偏倚 对Meta分析结果的影响程度。
 
    14统计学分析
 
    根据文献资料，本次Meta分析重点分析比较亚 低温组和对照组预后良好（GOSN4分）和预后不良 （GOSW3分）及死亡率的差异。统计分析软件采用 Cochrane协作网提供的Revman 4. 2,计数资料采用 比值比（odd ratio, OR）和95%可信度区间（confidence interval, CI）。当试验结果无异质性时（P > 0.1, I2 < 50% ），采用固定效应模型（Gxed effect model），反之，釆用随机效应模型（random effect model） ?绘制森林图。
 
    2 结果
 
    2.1纳入研究的特点
 
    按上述方法共找到相关文献H2篇，通过阅读 题目和摘要，有45篇临床对照研究，阅读其全文，根 据纳入和排除标准，15篇文献『口纳入本研究进行 分析。共纳入1 606例，亚低温组817例，对照组 789例。所有文献均为随机对照研究，并且对收洽 患者的预后有较全面详细的描述，分别按GOS评分 列表比较。
 
    2.2纳入研究的方法学评价
 
    虽然所有文献均报告采用随机的方法，但均未 描述产生随机的办法及具体施行方案，也无随机方 案是否有隐藏的信息。基线比较方面，9篇文献仅 罗列了一些相关数据就声称，两组间具有可比性” 而未进行统计学分析；仅3篇文献不仅报告了一些 基线数据，还通过统计学分析说明“两组间有可比 性”或“差异无统计学意义”；另有3篇文献仅罗列 了一些数据而未说明两组间基线是否相似或具有可 比性。全部文献中均无“盲法”表述。仅10篇文献 对亚低温并发症和负性事件作了描述，按Jadad 法均为低质量研究（1~2分）。
 
    2.3亚低温治疗的临床疗效
 
    首先根据纳入的原始研究数据资料，对两治疗 组患者预后良好和预后不良及死亡率差异进行再分 析（SPSS 13.0软件，寸检验），结果发现5篇文 献° ⑴亚低温组与对照组之间预后良好和不良 率差异无统计学意义，1。篇文献提示亚低温组患者 预后明显优于对照组；7篇文献〔3'4'7財5"提示亚 低温组和对照组间死亡率差异无统计学意义，8篇 文献提示亚低温组患者死亡率明显低于对照组。 Meta分析结果发现，所有纳入研究之间具有高度同 质性（图1,2,P =0.96；图3,P = 0.88），根据固定效 应模型，亚低温组患者预后良好率明显优于对照组 （P<0.01）， OR合并=2.32, 95%CI （1.89, 2.84）； 预后不良的发生率明显低于对照组（P<0.01）， OR合并=0.43, 95%CI （0.35,0.53）；亚低温组患者 死亡率显著低于对照组（P <0. 01）， OR合并=0.48, 95%CI （0.39, 0.60）。
 
    2.4发表偏倚评价
 
    “漏斗图”（图4）显示所有点均位于95%可信 度区间内，但“漏斗图”并不对称，大部分点位于虚 线左侧，右下角部分明显缺失，提示可能有发表偏倚 存在，部分阴性文献未获发表，同时说明纳入研究的 方法学质量低下，从而影响对亚低温疗效的准确评研究
 
    3讨论
 
    循证医学的核心思想是任何医疗决策的确定都 应基于客观的临床科学证据。Meta分析作为一种定 量合成分析方法，是以有关的各个独立研究结果为 基础，进行评论性复习和统计学合并，综合各研究结 果的不一致性，合并出一个既定性又定量的新结论， 这一过程也就是系统评价的过程，它是目前评价某 一治疗方案有效性和安全性的最可靠证据，对指导 临床治疗和后续研究具有积极意义。
 
    纳入Meta分析（系统评价）的原始研究的质量 越高，所得的结论可靠性越大，证据强度就越高，对 临床的指导意义也就越大。尽管本次Meta分析结 果显示，亚低温可显著改善重型颅脑损伤患者预后， 降低患者死亡率，但基于以下原因，在解释这一结果 是仍需慎重。
 
    3.1证据强度
 
    本次Meta分析所纳入的原始研究的试验方法 学质量普遍偏低。这些随机对照试验基本未描述研 究设计方案、随机化方法及随机方案的隐藏等。所 有文献均仅述及采用随机分组的方法，而未给予足 够的信息以判断该试验设计是否科学合理，同时未 使用“盲法”，两组患者基线比较不够科学，因而存在 实施偏倚和测量偏倚的可能。
 
    在发表偏倚方面，“漏斗图”点分布不对称，右下 角部分明显缺失，提示纳入研究可能存在发表偏倚， 部分阴性结果未获发表。尽管失安全系数值较大， 提示发表偏倚对Meta分析结论的影响较小，但这仍 不能避免对最终结论产生实质性影响。出现发表偏 倚的原因有⑵：（1）研究者本身更倾向于发表阳 性结果的研究，而对阴性结果的研究则不愿意投稿； （2）期刊杂志更愿意发表具有阳性结果的试验研究， 对阴性结果的研究不感兴趣拒绝发表；（3）多中心研 究更易获得发表，而多中心研究并不一定比单中心 研究更科学，另外有权威专家参与的试验研究更易 发表，也造成一定的发表偏倚。克服发表偏倚的方 法就是尽可能收集更多的文献，尤其是未发表的文 献，但这实施起来通常非常困难。因此，临床医师在 利用证据指导临床时，必须意识到有发表偏倚存在 的可能，了解偏倚的存在可能会对最终结论产生较 大的影响。
 
    3.2对后续研究的提示
 
    从本研究结果看，亚低温治疗重型颅脑损伤是 一种有益的辅助手段，它降低了患者的死亡率，也改 善了患者的生存质量，值得推广应用，但由于本研究 纳入文献的方法学质量普遍偏低，按Jadad法评价均 为低质研究，在一定程度上导致这些独立研究的结 果难以令人信服。虽然经Meta分析，现有证据表明 亚低温治疗确实有效，但Meta分析本身也存在一定 局限性，它不能完全替代大规模多中心的随机对照 研究（RCT），因为后者才是真正的临床治疗性试验 研究，而Meta分析只是对现有资料进行综合分析的 结果，随着新的临床证据的出现，其结论应加以更 論。因此，在后续研究中，应严格按照临床流行病学 和循证医学的原理和方法，使研究结果更好地指导临床。